然而，與病毒變異速度不匹配的是疫苗研發(fā)需要漫長的周期，目前上市的大部分疫苗（滅活疫苗、亞單位疫苗、核酸疫苗、病毒載體疫苗等）仍以新冠病毒原型株為抗原，其對Omicron及其亞系毒株的中和能力均有不同程度的下降。即便疫苗企業(yè)可以根據流行毒株變化更新疫苗，也往往會滯后于變異病毒的出現(xiàn)。因此，如何研發(fā)一種既能對抗當下流行毒株、又能對抗未來可能出現(xiàn)的變異流行株的相對廣譜的疫苗，是一個重要的科學問題。

武漢大學病毒學國家重點實驗室藍柯教授和徐可教授團隊通過追蹤新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的進化和突變規(guī)律，提出了“基于病毒進化共識序列，優(yōu)化設計疫苗免疫原”的廣譜疫苗設計新策略，該成果早在2021年12月23日發(fā)表于預印本平臺bioRxiv，并于2023年1月4日經同行評議，正式發(fā)表于著名學術期刊SCIENCE Translational Medicine（《科學.轉化醫(yī)學》）。研究以“Vaccination with Span, an antigen guided by SARS-CoV-2 S protein evolution, protects against challenge with viral variants in mice”為題，研發(fā)了一種覆蓋“共性突變”的廣譜疫苗免疫原Span（泛新冠病毒S抗原），可誘導產生針對阿爾法（Alpha）、貝塔（Beta）、伽馬（Gamma）、伊塔（Eta）、卡帕（Kappa）、德爾塔（Delta）、拉姆達（Lambda）和奧密克戎（Omicron）及其亞系在內的廣譜中和抗體，保護實驗小鼠抵抗包括Omicron在內多種新冠病毒變異株的致死性攻擊。

x軸表示SARS-CoV-2變種的免疫逃逸能力，y軸表示SARS-CoV-2變種的細胞感染性。扇面顏色標志著GISAID數據庫中記錄的所示變體的分離時間。每個扇區(qū)的面積大小表示截至到2022年7月(每個月)分離的單個變異株的數量?；疑幱氨硎具M化路徑。

S蛋白突變的路徑不同導致了抗原性的改變。因此，單一毒株的疫苗成分無法有效保護人群對抗不同進化路徑上的其它變異株。為了獲得一個能夠覆蓋絕大多數變異株的廣譜免疫原，研究團隊分析了NCBI數據庫中的2675條新冠病毒S蛋白序列，通過進化聚類（圖3A），計算所有突變位點的發(fā)生頻率（圖3B），最終設計了一種覆蓋共性突變的擬合新抗原（Span）（圖3C）。結果表明，Span序列位于S蛋白系統(tǒng)發(fā)育樹的中心位置（圖3D）。

非常有意思的是，Span在Delta和Omicron流行暴發(fā)前就已設計完成，但其覆蓋了進化計算得到的共性突變，反應了S蛋白突變的趨同規(guī)律，因此與后來出現(xiàn)的Omicron聚類到一起，說明Span具有覆蓋未來變異株的潛力（圖3E）。進一步分析證明，研究團隊得到的上述6個共性突變位點在后來爆發(fā)的Omicron亞系毒株中均保留，顯示出很強的共性規(guī)律和預見性（圖4）。

上述共性突變位點和廣譜疫苗抗原設計方案已于2022年8月5日獲中國發(fā)明專利授權（專利名稱：新型冠狀病毒突變株S蛋白及其亞單位疫苗；專利號：ZL 2021 1 1181856.X）。

與設計預期相符，研究團隊發(fā)現(xiàn)Span免疫原相比于原型株免疫原（Swt）展現(xiàn)出明顯的廣譜中和優(yōu)勢：在免疫2針原型株S蛋白再加強免疫1針Span蛋白后，與免疫3針原型株S蛋白相比，Span誘導出針對WT、Beta、Delta、Omicron毒株及其亞系更高效的、廣泛的中和抗體（圖5A，圖5B），并能100%保護小鼠免受Omicron毒株的致死性攻擊（圖5C）。這說明，Span作為加強針能提供廣譜保護。即便是單純的2針Span免疫，也可以提供跨譜系的交叉免疫保護，同時抵抗WT、Beta和Delta毒株的致死攻擊。研究人員也觀察到，原型株免疫原（Swt）是無法提供跨Beta毒株的有效交叉保護的。

有趣的是，Span是在Delta出現(xiàn)之前（2021年2月）完成設計的，卻能高效誘導針對Delta和Omicron及其變異株的廣譜中和抗體，表明該研究提出的免疫原設計策略具有前瞻性。因此，基于新冠的共性進化突變設計的泛新冠病毒S蛋白免疫原（Span）有望成為預防新冠病毒現(xiàn)有及未來潛在流行株的廣譜候選疫苗（圖6）。該研究工作對這一創(chuàng)新的廣譜疫苗設計構想進行了概念性驗證（Proof of Concept），獲得了優(yōu)異的效果。

廣譜疫苗免疫原(Span)如堅固的城堡抵御多種新冠病毒變異株

武漢大學病毒學國家重點實驗室博士后趙永亮，博士生倪文佳、梁斯萌、董良輝、向敏、牛丹萍，實驗師蔡曾博士等為論文共同作者，藍柯教授和徐可教授為共同通訊作者。武漢生物制品所在抗原純化過程中提供了技術支持。該工作依托武漢大學病毒學國家重點實驗室、動物三級生物安全實驗室/疫苗研究院、泰康生命醫(yī)學中心完成，研究得到了國家自然科學基金、湖北省創(chuàng)新團隊、武漢大學新冠肺炎專項研究基金、北京泰康溢彩公益基金會的資金資助。